Autor: Francisco Javier Capote García.
Presentado en la VII Jornada GRANEL-GAMM. Jaén 22-23 de mayo de 2025
Introducción general
El linfoma óseo primario (PBL, por sus siglas en inglés) representa una entidad poco frecuente dentro de los linfomas no Hodgkin. Su relevancia clínica radica en que, pese a su escasa incidencia, suele tener un pronóstico favorable si se diagnostica de manera oportuna y se trata adecuadamente. Su definición incluye la presencia de una o múltiples lesiones óseas sin evidencia de afectación ganglionar periférica ni visceral, lo que lo distingue del linfoma con afectación ósea secundaria.
El interés en esta patología ha aumentado en las últimas décadas, especialmente con el desarrollo de técnicas de imagen funcional como el PET-CT y la introducción de terapias inmunológicas, como el uso de rituximab, que han cambiado el pronóstico radicalmente. Su estudio representa también una ventana al conocimiento de las enfermedades linfoproliferativas extranodales en general.
Historia y definición clínica
El primer caso de linfoma óseo fue reportado en 1928 por Oberling, quien describió un sarcoma reticulocelular del hueso. Durante décadas, su definición fue objeto de debate debido a la dificultad para diferenciarlo de otros tumores óseos linfoides y de linfomas sistémicos con afectación secundaria del esqueleto.
Hoy en día, se define al PBL como un linfoma no Hodgkin con compromiso óseo exclusivo, con o sin ganglios linfáticos regionales, pero sin afectación a distancia. Esta definición se sustenta en la clasificación de la OMS de tumores hematolinfoides, actualizada en 2020, que reconoce al PBL como una entidad clínico-patológica diferenciada. La distinción entre linfoma primario óseo y linfoma sistémico con afectación ósea sigue siendo compleja, especialmente cuando existen múltiples lesiones óseas sin afectación nodal ni visceral.
Clasificación moderna
El linfoma óseo primario se puede clasificar desde distintos enfoques: clínico, radiológico, histológico y molecular. Clínicamente, se reconocen tres variantes principales:
1. PBL solitario (estadio IE), caracterizado por una única lesión ósea.
2. PBL con ganglios regionales (estadio IIE), donde se identifica afectación de ganglios linfáticos adyacentes a la lesión ósea.
3. PBL multifocal, en el cual hay múltiples lesiones óseas sin evidencia de enfermedad visceral o ganglionar distante.
Una clasificación alternativa lo separa en:
-Enfermedad localizada (uno o dos sitios adyacentes),
-Poliostótica (multifocal)
-Diseminada (secundaria a linfoma sistémico).
Esta diferenciación tiene implicaciones terapéuticas y pronósticas importantes.
Epidemiología y distribución geográfica
El linfoma óseo primario representa menos del 5% de todos los linfomas extranodales y alrededor del 3%–7% de los tumores óseos malignos primarios. Se observa con mayor frecuencia en adultos entre la cuarta y sexta décadas de vida, con una mediana de edad de 55 años. Presenta un discreto predominio masculino.
No se han identificado factores geográficos determinantes, aunque algunos estudios sugieren una mayor proporción de casos de linfoma T en regiones asiáticas. En la población pediátrica, los casos son extremadamente raros y habitualmente corresponden a linfoma linfoblástico B.
Localización anatómica
Las localizaciones más frecuentes del PBL incluyen el fémur, la tibia, el húmero, la pelvis y la columna vertebral. Las lesiones suelen afectar la diáfisis o metáfisis de los huesos largos. En casos menos frecuentes, puede comprometer huesos planos como el esternón, la escápula o los huesos del cráneo.
El compromiso de la médula espinal puede producir síntomas neurológicos que requieren intervención urgente. La distribución multifocal plantea retos diagnósticos, ya que puede simular metástasis óseas o mieloma múltiple.
Síntomas y signos clínicos
El síntoma predominante es el dolor óseo persistente, no relacionado con traumatismo ni ejercicio, y de carácter progresivo. Puede acompañarse de edema, enrojecimiento o masa palpable en la región afectada. En hasta un 20% de los casos, la presentación inicial incluye fractura patológica.
Los síntomas sistémicos (fiebre, sudoración nocturna, pérdida de peso) conocidos como síntomas B, están presentes en menos del 15% de los pacientes. En lesiones vertebrales, puede haber síntomas neurológicos por compresión medular, requiriendo descompresión quirúrgica o radioterapia urgente.
Estudios de imagen
Las modalidades de imagen desempeñan un papel clave en el diagnóstico, estadificación y seguimiento del linfoma óseo primario. Las radiografías simples, aunque accesibles, tienen una sensibilidad limitada y suelen mostrar lesiones osteolíticas, escleróticas o mixtas.
La tomografía computarizada (TC) permite evaluar mejor los márgenes corticales, la destrucción ósea y la extensión a tejidos blandos. La resonancia magnética (RM) es ideal para valorar la infiltración de médula ósea, extensión a partes blandas y compresión medular.
El PET-CT con 18F-FDG se ha consolidado como la herramienta más sensible y específica para evaluar la carga tumoral total y la respuesta al tratamiento. También es útil para diferenciar lesiones activas de cambios residuales cicatriciales o posquirúrgicos.
Diagnóstico histológico
La biopsia ósea es esencial para confirmar el diagnóstico. El tipo histológico más común es el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), representando más del 80% de los casos. Otros subtipos menos frecuentes incluyen el linfoma folicular, linfoma de células T periférico, linfoma de Burkitt y el linfoma linfoblástico.
Los hallazgos histológicos típicos incluyen una proliferación de células linfoides grandes con núcleos vesiculosos, nucléolos prominentes y escaso citoplasma. La inmunohistoquímica muestra positividad para CD20, CD45, PAX5, y BCL6. En linfomas T, los marcadores incluyen CD3, CD30 y ALK, en los casos de ALCL.
Los avances moleculares han revelado alteraciones genéticas comunes como reordenamientos del gen IgH, translocaciones MYC y BCL2/BCL6, aunque su frecuencia varía respecto al linfoma nodal.
Estudio molecular y genética
El perfil molecular del PBL está siendo caracterizado en mayor profundidad gracias a la genómica y transcriptómica. Aunque se considera que la mayoría de los casos corresponden al subtipo germinal center B-cell-like (GCB), también se han identificado formas activated B-cell-like (ABC) con peor pronóstico.
Entre las alteraciones genéticas frecuentes se encuentran:
-Translocaciones t(14;18) (BCL2), t(3;14) (BCL6) y t(8;14) (MYC).
-Mutaciones puntuales en genes como EZH2, CREBBP y CARD11.
-En pacientes pediátricos, se han descrito mutaciones en FANCA y SBDS, relacionadas con síndromes de predisposición genética.
Estos hallazgos están permitiendo desarrollar terapias dirigidas específicas, como inhibidores de BTK o moduladores epigenéticos.
Estadificación
La estadificación del PBL sigue el sistema Ann Arbor modificado. La enfermedad localizada (estadio IE y IIE) implica una o dos lesiones óseas contiguas con o sin ganglios regionales. Las formas multifocales (más de un hueso, no contiguo) se clasifican como estadio IV por muchos autores.
El PET-CT se ha convertido en la herramienta estándar para la estadificación, superando al TAC en sensibilidad y especificidad. Permite una valoración funcional del tumor, identifica lesiones ocultas y es útil para valorar la respuesta metabólica durante y después del tratamiento.
La estadificación incluye también pruebas de laboratorio (LDH, hemograma, función hepática y renal) y en algunos casos, punción lumbar o biopsia de médula ósea, según la sospecha clínica.
Tratamiento estándar
El tratamiento de primera línea para el PBL es la inmunoquimioterapia basada en R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona). La adición de rituximab ha demostrado mejorar significativamente la supervivencia global y libre de enfermedad.
En estadios localizados, se recomienda radioterapia consolidativa sobre el sitio óseo primario, generalmente entre 30–40 Gy. Este enfoque ha demostrado reducir el riesgo de recaída local y mejorar el control duradero
No se ha demostrado beneficio adicional con volúmenes extensos de irradiación.
La radioterapia puede administrarse después de la quimioterapia, no antes.
La cirugía se reserva para situaciones específicas como fracturas patológicas, compresión medular o cuando se requiere material tisular diagnóstico en zonas de difícil acceso. En la mayoría de los casos no se requiere intervención quirúrgica.
La recurrencia en el sistema nervioso central tiene baja tasa de incidencia en pacientes con estadio localizado y no se recomendaría profilaxis de manera riutinaria, sin embargo, se recomienda evaluación cuidadosa (LCR + RM cerebral) y considerar profilaxis si hay compromiso craneal o espinal.
Manejo en recaídas
En pacientes que recaen tras tratamiento inicial, el manejo incluye esquemas de rescate como R-ICE o R-GDP, con posibilidad de trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos si hay una segunda remisión completa.
La radioterapia paliativa puede considerarse en lesiones dolorosas o inestables. Las recaídas localizadas pueden beneficiarse de tratamientos localizados, mientras que las recaídas sistémicas requieren inmunoquimioterapia intensiva.
En la era actual, se están evaluando terapias innovadoras como CAR-T, inhibidores de BTK, y biespecíficos anti-CD20/CD3, especialmente en pacientes refractarios.
Pronóstico y seguimiento
El pronóstico del PBL suele ser favorable en estadios tempranos. La supervivencia global a 5 años puede superar el 85% en pacientes con enfermedad localizada y tratamiento óptimo. Factores pronósticos incluyen edad, estado funcional, nivel de LDH y respuesta metabólica al tratamiento.
El seguimiento debe incluir evaluación clínica, analítica y estudios por imagen. El PET/CT es la herramienta más precisa para controlar la respuesta y detectar recaídas. Se recomienda realizarlo cada 3–6 meses los primeros 2 años y luego cada 6–12 meses hasta completar 5 años.
La mayoría de las recaídas ocurren en los primeros 2–3 años, por lo que el control temprano es esencial. La vigilancia también debe incluir evaluación ortopédica en casos con secuelas óseas o fracturas previas.
Perspectivas actuales
El uso combinado de PET y RM (PET-MRI) promete mejorar la evaluación de la respuesta precoz y la diferenciación entre enfermedad activa y fibrosis. Además, la inteligencia artificial se está explorando para identificar patrones radiológicos predictivos de respuesta y recaída.
La integración de plataformas moleculares y de imagen puede permitir la estratificación precisa de los pacientes y optimizar el tratamiento individualizado, especialmente en casos pediátricos o refractarios.
El futuro del tratamiento del PBL está orientado a la personalización terapéutica. Las terapias dirigidas basadas en alteraciones moleculares específicas están en fase de investigación. Entre ellas destacan los inhibidores de BTK (ibrutinib), lenalidomida, CAR-T anti-CD19
El uso de anticuerpos biespecíficos (anti-CD20/CD3) representa una alternativa prometedora, especialmente en pacientes refractarios o con recaída. Asimismo, los estudios con inhibidores de histona deacetilasas (HDAC), BCL2 y PI3K están en desarrollo.
La colaboración internacional y la creación de registros específicos para esta enfermedad permitirán una mejor caracterización y personalización del tratamiento en el futuro cercano.
Bibliografía
1. Kanavos T. et al. Primary Bone Lymphoma: A Review of the Literature with Emphasis on Histopathology and Histogenesis. Diseases. 2023;11(42).
2. Barz M. et al. Spinal Manifestation of Malignant Primary and Secondary Bone Lymphoma. Curr Oncol. 2021;28(5):3891–3899.
3. Zhang M. et al. Primary lymphoma of bone in children: Three case reports and literature review. Pediatric Discovery. 2023;1:e15.
4. Abeyakoon C. et al. Clinical characteristics and disease outcomes of primary bone lymphoma in the rituximab era. Leukemia & Lymphoma. 2025.
5. Messina C. et al. Primary and Secondary Bone Lymphomas. Cancer Treatment Reviews. 2015;41(3):235–246.
6. Ng VY. Primary (Malignant) Lymphoma of Bone. Medscape Reference. Updated 2023.
7. WHO Classification of Tumours: Soft Tissue and Bone Tumours, 5th ed.
8. Utility of F-18 FDG PET/CT on the evaluation of primary bone lymphoma Wang, Li-juan et al.European Journal of Radiology, Volume 84, Issue 11, 2275 2279
9. Zucca E, Roggero E, Bertoni F, Cavalli F. Primary extranodal non-Hodgkin’s lymphomas. Part 1: Gastrointestinal, cutaneous and genitourinary lymphomas. Ann Oncol. 1997;8(8):727–737.
10. Oertel S, et al. Radiotherapy of osseous lymphomas: a review of the literature. Anticancer Res. 2004;24(5B):3123–3130.
11. Beal K, Allen L, Yahalom J. Primary bone lymphoma: treatment results and prognostic factors with long-term follow-up of 82 patients. Cancer. 2006;106(12):2652–2656.