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MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTROM / LINFOMA LINFOPLASMOCITICO (Lymphopasmacytic lymphoma / Waldenstrom macroglobulinemia)


Revisado por FJ Capote el 24.02.2016

Se trata de una neoplasia de células B compuesta por linfocitos pequeños, células linfoplasmocitoides y células plasmáticas, que afectan a médula ósea, ganglios y bazo, normalmente carentes de CD5; hay proteína monoclonal en suero (IgM) y en muchos casos hiperviscosidad o crioglobulinemia.

Representa aproximadamente el 1-2% de las neoplasias hematológicas. Es más frecuente entre los 60-70 años de edad y predomina en varones.

Se desconoce su causa, aunque factores genéticos pueden desempeñar un papel fundamental en su desarrollo, existiendo agregación familiar de casos en aproximadamente un 20% de los casos.

Mutaciones de MYD88 (MYD88L265P) y CXCR4 WHIM-like [non-sense (CXCR4WHIM/NS) y frameshift (CXCR4WHIM/FS)] están presentes en el 90% y 35% de los pacientes, respectivamente. Estas mutaciones parecen influir sobre la presentación clínica, la respuesta al tratamiento y sobre la supervivencia.

 

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS

MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTRÖM (Second Internacional Workshop on Waldenström´s macroglobulinaemia)

  • Presencia de gammapatía IgM en suero de cualquier cuantía.
  • Infiltración de médula ósea por linfocitos pequeños que muestren diferenciación plasmocitoide/célula plasmática.
  • Patrón de infiltración intratrabecular de la médula ósea
  • Inmunofenotipo: IgM+, CD5+/-, CD10-, CD19+, CD20+, CD22+, CD23-, CD25+, CD27+, FMC7+, CD103-, CD138-.

MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTRÖM (Clínica Mayo)

  • Presencia de gammapatía IgM en suero de cualquier cuantía y
  • Infiltrado linfoplasmocitico ≥10% de médula ósea (habitualmente intratrabecular)
  • Daño en órganos: anemia, hepatoesplenomegalia, hiperviscosidad, síntomas constitucionales, adenopatías)

En los ganglios linfáticos el patrón que se aprecia de infiltración es difuso y formado por linfocitos pequeños, células linfoplasmocitoides y células plasmáticas. En la médula ósea se pueden apreciar nódulos linfoides y o infiltración intersticial. En sangre periférica puede haber también células neoplásicas.

Hay reordenamiento de genes de las cadenas ligeras y pesadas de las Ig así como mutaciones de los genes de la región variable. En un 50% de los casos se detecta t(9;14)(p13;q32) y reordenamiento del gen PAX-5; del 6q.

 

SINTOMATOLOGIA

Desde el punto de vista clínico una parte importante de los pacientes refieren cansancio y sudoración; la mayoría tienen IgM superior a los 3 g/dl, muchos con síntomas de hiperviscosidad. Puede haber fenómenos de crioglobulinemia o autoinmunidad; trastornos neurológicos (ACVA, neuropatía periférica, hemorragia subaracnoidea), diarrea, trastornos de la coagulación y sangrado (60%). Se detecta anemia (38%), linfadenopatía (40%), esplenomegalia (30%), hepatomegalia (30%), hepatoesplenomegalia (25%). Entre el 20-30% de los pacientes pueden estar asintomáticos. Pueden además afectarse otros órganos: pulmón, aparato digestivo y piel.

 

PRONOSTICO

Se aplica el International Prognostic Scoring System for Waldenström Macroglobulinemia (ISSWM).

Puntúan: Edad >65 años, Hemoglobina 11.5 g/dL, plaquetas 100 x109/L, B2M >3 mg/L y proteina monoclonal >7.0 g/dL.

Se establecen 3 Grupos: Bajo riesgo: 1 punto (excepto edad). Riesgo intermedio: 2 ó edad >65 años. Alto riesgo: >2 puntos.

Supervivencia a los 5 años: Bajo riesgo: 87%. Riesgo intermedio: 68%. Alto riesgo: 36%

El ISSWM debe utilizarse únicamente para los pacientes que requieren terapia.

 

TRATAMIENTO

En los pacientes asintomáticos el tratamiento puede posponerse. Es preciso valorar la existencia de comorbilidades, muy frecuentes en estos pacientes dada su edad elevada en una mayoría de casos.

La necesidad de inicio de tratamiento sigue siendo por criterios clínicos o de laboratorio, entre los que se incluyen:

  • Criterios clínicos: fiebre recurrente, sudoración nocturna, pérdida de peso y fatiga. Hiperviscosidad. Linfadenopatía sintomática o bulky (mayor de 5 cm). Hepatomegalia y/o esplenomegalia sintomática. Organomegalia y/o infiltración de tejidos u órganos. Neuropatía periférica atribuible a MW.
  • Criterios de laboratorio: Crioglobulinemia sintomática. Anemia hemolitica (aglutininas frías). Anemia hemolítica y/o trombopenia immunes. Nefropatía atribuible a MW. Amiloidosis atribuible a MW. Hemoglobina igual o menor de 10 g/dL. Plaquetas menor de 100 x109/L.

En los pacientes en que es preciso un rápido control de la enfermedad (hiperviscosidad sintomática, coagulopatía, crioglobulinemia, enfermedad por aglutininas frías) se debe realizar plasmaféresis para reducir rápidamente la paraproteína.

Para el tratamiento de la enfermedad se dispone de distintas opciones que incluyen: alquilantes (clorambucil, ciclofosfamida), análogos de purinas (fludarabina, cladribina), corticoides, rituximab, inhibidores de proteosoma (bortezomib, carfilzomib), inmunomoduladores (talidomida, lenalidomida),  bendamustina e ibrutinib. Se utilizan habitualmente en combinación.

En los pacientes de nuevo diagnóstico las combinaciones más utilizadas son: Bortezomib, rituximab y dexametasona (BDR), de la que existen varios esquemas de administración consiguiendo una tasa de respuesta global superior al 85% con PFS también elevadas, CRD (ciclofosfamida, rituximab y dexametasona) y BR (Bendamustina, Rituximab), opciones con una tasa elevada de respuesta y muy útiles sobretodo cuando existe linfadenopatía importante. Las complicaciones a tener en cuenta con estas combinaciones son las derivadas de la mielosupresión y en el caso de bortezomib la neuropatía periférica, de menor incidencia ya con su administración subcutánea.

En los pacientes en recaída, además de las combinaciones anteriormente mencionadas, Ibrutinib, un inhibidor de la tirosina-kinasa de Bruton, administrado por vía oral, consigue una tasa de respuesta global superior al 80% (los pacientes con genotipo MYD88L265P CXCR4WT  son los que mejor responden y los que tienen MYD88WT CXCR4WT los que peor).

El tratamiento de mantenimiento con rituximab es también una opción en uso con buenos resultados.

El trasplante de progenitores hematopoyéticos autólogo o alogénico es en algunos casos también constituyen una opción.

Nuevos agentes están en investigación, tales como Idelalisib (inhibidor de phosphatidylinositol 3-kinase), inhibidor de bcl-2  (ABT-199),  obinutuzumab (GA-101), etc.

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Última actualización - 24.02.2016


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