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TRATAMIENTO DE LOS LINFOMAS Y NEOPLASIAS DE ORIGEN HEMATOPOYETICO QUE AFECTAN AL SISTEMA NERVIOSO


Revisado por FJ Capote el 26.04.2012

El tratamiento de las neoplasias cerebrales de origen hematopoyético se ha basado fundamentalmente en terapias que utilizan la radioterapia y los quimioterápicos que han conseguido “colocarse” al otro lado de la BHE siendo el papel de la cirugía muy limitado en este tipo de patologías. La baja frecuencia de estas patologías hace también aún más difícil la estandarización de las distintas opciones disponibles ya sean las más clásicas como las de más reciente incorporación.

CIRUGIA
 
El linfoma cerebral es una enfermedad habitualmente multifocal, que puede localizarse en estructuras profundas y que no mejora el pronóstico cuando se reseca. Esto hace que la cirugía tenga pocas indicaciones. La biopsia estereotáxica es una técnica de máximo interés en los casos con lesiones profundas o pequeñas así como en los de dificultad quirurgica o anestésica. Puede tener una precisión superior al 90%. Es preferida a la resección completa, ya que ésta no aporta ventaja en cuanto a supervivencia: supervivencia al año en pacientes con resección completa (56.6%) frente a biopsia estereotáxica (48.6%) y resección parcial (31.8%). La cirugía a cielo abierto, a menos que exista una necesidad urgente de descompresión no tiene indicación para realizar diagnóstico. Al no tener impacto sobre la supervivencia, sólo debería indicarse en pacientes seleccionados con lesión grande, única, ocupante de espacio y que produce deterioro neurológico. La colocación de reservorio de Ommaya permite acceso fácil para administración intratecal y mejor distribución del medicamento, sobretodo en casos de linfoma leptomeníngeo. No debe colocarse a pacientes con hidrocefalia. La descompresión medular es la intervención más frecuentemente practicada, sobretodo en aquellos casos en que no existe diagnóstico o cuando hay masas que precisan descompresión rápida, ya que en el resto de las situaciones, el tratamiento habitual es la radioterapia. 

CORTICOIDES
 
Tienen efecto linfocítico y pueden hacer regresar el tumor y disminuir el edema, por lo que a respuesta a corticoides puede sugerir linfoma. Los pacientes que experimentan una respuesta clínica al tratamiento inicial con corticoide tienen mayor supervivencia que los no respondedores (17.9 meses/ 5,5 meses). Su uso debería posponerse a la realización de la biopsia ya que a veces pueden producirse errores en la interpretación de ésta al desaparecer las células B y quedar células T reactivas. El efecto no suele ser duradero y su retirada a veces puede producir rebote. La dosis utilizada es 16-24 mg/día de dexametasona. 

QUIMIOTERAPIA INTRATECAL 
La afectación leptomeníngea en el LCP ocurre en más de un tercio de los pacientes. La administración de quimioterapia intratecal permite una alta concentración de fármaco en las meninges y el LCR con dosis bajas y un menor numero de efectos secundarios. El hecho de que cuando se utilizan dosis altas de metotrexato intravenoso la concentración elevada que alcanza el fármaco en LCR hace que en muchos estudios se omita su administración intratecal. Persiste la controversia ya que aunque la quimioterapia sistémica sin tratamiento intraventricular resulta en una alta tasa de respuestas, se asocia con recaídas frecuentes. Por ello, si existe afectación cerebral y leptomeníngea casi siempre se recomienda la quimioterpia intratecal, mejor a través de reservorio de Ommaya por ser este método más eficiente. Los fármacos utilizados son metotrexato y citarabina (solas o en combinación) y citarabina liposomal. También se está explorando la administración de rituximab. Cuando se utiliza citarabina liposomal la distribución a través del neuroeje es similar independientemente de que la administración sea a través de Ommaya o de punción lumbar, ofreciendo además la ventaja de una administración cada dos semanas en lugar de dos veces en semana, siendo tasa de respuesta global en pacientes con meningitis linfomatosa alrededor del 70%. Las complicaciones de la administración de quimioterapia intratecal incluyen las complicaciones quirúrgicas (riesgo de infección (4-9%), malposición (3-13%) y hemorragia (1-3%)), reacciones inflamatorias (meningitis química), síndrome de cono medular y leucoencefalopatía. No hay evidencia que apoye el papel de la quimioterapia intratecal como un complemento de las dosis altas de metotrexato intravenoso. 

RADIOTERAPIA
 
Se utilizan técnicas de RT holocraneal, localizada, radioterapia estereotáxica fraccionada y radiocirugía. Puede utilizarse sola o en combinación con quimioterapia. Mayor toxicidad neurológica en mayores de 60 años. Las dosis oscilan entre 20 y 50 Gy con o sin sobreimpresión (boost). La reducción de dosis de 45 a 30 Gy en menores de 60 años que han conseguido RC con radioterapia empeora los resultados. En otro estudio en el que se utiliza R-MVP y dosis de RT de 23 Gy se consigue un control excelente de la enfermedad. En un estudio comparativo utilizando quimioterapia ± radioterapia no se observaron diferencias de supervivencia entre los grupos.

QUIMIOTERAPIA SISTEMICA 
Se utilizan los siguientes fármacos: metotrexato, citarabina, temozolomida, vincristina, procarbazina, CCNU, Thiotepa y recientemente rituximab. Los resultados muestran respuestas entre el 40-90% y supervivencias medianas que pueden superar los 40 meses, con las distintas combinaciones. Es el tratamiento de elección y a todos los pacientes debería ofrecérsele tratamiento de primera línea con quimioterapia, si su estado general lo permite. La quimioterapia debe consistir en un régimen que incluya altas dosis de MTX (3-5 dosis de ≥ 3g/m2 administrado en 2 - 3 horas a intervalos de no más de 2-3 semanas). La eficacia puede mejorar al combinarse con agentes que atraviesen la BHE, como la citarabina. 

TRATAMIENTO COMBINADO
Combina el tratamiento de quimioterapia con radioterapia. No se recomienda el tratamiento combinado, sino en algunos casos de alto riesgo y que no han conseguido respuesta completa con la quimioterapia de primera línea, ya que los ensayos clínicos randomizados no han demostrado superioridad en supervivencia en los pacientes que han recibido QT+RT. La toxicidad neurológica es además mayor en los pacientes que han recibido radioterapia, en especial en los mayores de 60 años. 

DISRUPCION DE LA BHE 
Consiste en la canalización de la arteria carótida o las arterias vertebrales bajo anestesia general, disrupción osmótica de la BHE con infusión de manitol y quimioterapia intraarterial. Hay estudios con metotrexato y temozolomida con muy buenos resultados. 

TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYETICOS
 
El tratamiento con altas dosis de quimioterapia y trasplante de progenitores hematopoyéticos es un procedimiento experimental. Se utiliza como: 1) Tratamiento de rescate en pacientes con enfermedad progresiva o recaída después de quimio-radioterapia convencional. 2)Consolidación del tratamiento de primera línea con QT, reemplazando o precediendo a la radioterapia. No sabemos cuál deberá ser el mejor régimen de acondicionamiento, ni qué papel debe jugar el tratamiento intratecal ni cuál es el potencial tóxico a largo plazo del procedimiento. Los pacientes en primera línea no deberían tratarse con este procedimiento fuera de ensayos clínicos.

ANTICUERPOS MONOCLONALES 
Son medicamentos que actúan contra antígenos de la superficie celular. Los principales son: Rituximab (anti-CD20), Ibritummomab tioxetan (anti-CD20+ ytrio radiactivo), Toxitumomab (anti-CD20 + yodo radiactivo), Epratuzumab (anti-CD22), Alemtuzumab (anti-CD52), Natalizumab: anti-subunidad α4 de 4β1 y α4β7 integrinas). En el cerebro normal la BHE evita la entrada de anticuerpos, pero en el linfoma tiene cierta permeabilidad. Los niveles de rituximab en LCR cuando se administra por vía sistémica no son terapéuticos. RITUXIMAB El linfoma cerebral es casi siempre CD20 positivo por lo que rituximab es el más ensayado. Por vía intratecal hay alguna experiencia con dosis de 25 mg/semanal. Por vía sistémica se utiliza la dosis de 375 mg/m2. Se puede concluir a la vista del conocimiento actual que Rituximab en el linfoma del sistema nervioso administrado por vía intratecal o intraventricular no debería utilizarse como rutina, sino en el contexto de ensayos clínicos, y que la utilización por vía intravenosa aumenta el número de neutropenias, siendo su uso especulativo.

Bibliografía

Capote FJ. Actualización en el tratamiento médico de los linfomas y neoplasias hematopoyéticas. En: GTN de SENEC. Metástasis cerebrales, linfomas y otras neoplasias de origen hematopoyético. Barcelona. P Permanyer; 2012. p. 34-37.

Última actualización - 26.04.2012


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